映象健康

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，是女性健康的常见杀手。而近日海外医疗领域传来了卵巢癌治疗的重大突破，这将有可能影响和改变卵巢癌未来的治疗方向。 

近日，我国最大的出国看病服务机构盛诺一家原创编译了国外医学网站的权威资讯。美国缅因州奥古斯塔佐治亚健康科学癌症中心主任Samir N. Khleif博士称，卵巢癌未来的治疗方向可能就是免疫疗法与PARP抑制剂的联合治疗。 

卵巢癌治疗需要化疗之外的其他替代治疗，因为虽然卵巢癌患者的化疗缓解率可达80%，但是卵巢癌复发也很普遍，并且患者复发后几乎没有治疗选择。卵巢癌是一种免疫依赖性癌症；肿瘤微环境内的T细胞浸润卵巢癌与疾病无进展生存期更长和总体生存率更高有关。 

在小鼠肺癌模型中，PI3K-delta抑制剂和肿瘤特异性疫苗联合给药可降低受抑制的调节性T细胞数量，增加肿瘤微环境中疫苗诱导的CD8 T细胞，从而大大缩小肿瘤体积。这些结果“为使用PI3K-delta抑制剂有选择性地靶向调节性T细胞和改善癌症免疫治疗提供了一种机制理论”，该研究报告作者总结道。 

PARP（DNA修复酶）在卵巢癌中是一种重要的靶点。一直有研究表明，PARP抑制剂在多项卵巢癌临床试验的临床治疗结果上具有明确的疗效。与CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）阻断剂或PD-1/PD-L1单克隆抗体单药治疗相比，PARP抑制剂和CTLA-4阻断剂联合可提高BRCA1基因缺乏小鼠卵巢癌模型的总体生存率。 

当前，国际医疗间的医疗合作不断加深，国人已经可以通过大量渠道了解到国内外权威的医疗资讯，同时，也将有更多国人关注到海外医疗服务。截止目前，已经有上千名患者通过盛诺一家的海外医疗服务，实现了出国看病的愿望，而盛诺一家作为国内最早、最大的海外医疗服务机构，已经与近20家国际顶级医院建立了官方合作关系，将为患者带来海外医疗全程咨询与服务，为患者搭建通往国际先进医疗的桥梁。 

在PD-1/PD-L1阻断剂治疗之外，再加入PARP抑制剂治疗可加速肿瘤微环境内的细胞凋亡和肿瘤体积缩小。PARP抑制能够通过上调PD-L1受体表达减弱抗肿瘤免疫，PD-L1阻断剂可使PARP抑制剂治疗过的肿瘤细胞对T细胞的杀伤作用重新产生敏感性，该研究报告作者发现。目前研究人员正在开展多项PARP抑制剂和检查点抑制剂联合治疗临床试验，Khleif博士说。     

Khleif博士的团队发现，PI3K亚型可不同程度调节调节性T细胞和传统T细胞。调节性T细胞主要依赖于PI3K-delta亚型，而在传统T细胞中，PI3K-alpha和PI3K-beta亚型则为PI3K-delta亚型提供了多重信号通路。人们可利用这种二分法通过抑制PI3K-delta亚型的活性靶向调节性T细胞，而不损害传统T细胞。

要想解决卵巢癌肿瘤微环境的免疫抑制性问题可能需要多方努力，他说。“这也是为何免疫疗法联合将会成为或者已经是卵巢癌治疗的主题”。研究人员已经知道化疗可诱导PD-L1表达，并使得肿瘤中CD8阳性细胞浸润不断加强，从而可能增强检查点抑制剂的疗效。

Khleif博士说“目前为止，上述药物作为单药治疗卵巢癌确实使患者获得了缓解，但是我们尚未突破这些药物的耐药性”，还表示，患者的缓解很少会持续很长时间。

一项1b期临床试验研究了bavencio（avelumab）（剂量为10毫克/千克）对124例卵巢癌患者的疗效并发现，患者的客观缓解率为9.7%，44%的患者获得了疾病稳定。另一项临床试验研究了Opdivo对17例复发性/难治性卵巢上皮癌患者的疗效并发现，有1例患者获得了部分缓解，2例患者治疗后病情稳定。

Hamanishi等人研究了两种剂量（每两周输注一次，剂量是1毫克/千克或者3毫克/千克）的Opdivo（nivolumab，音译：纳武单抗）对20例铂类耐药卵巢癌患者的疗效，产生了2例完全缓解患者和1例部分缓解患者。PD-L1表达水平似乎对患者的治疗缓解并无影响，“这可能与其他癌症比如肺癌等有点不同”，他说。

因此，人们一直建议使用PD-1抑制剂和其他检查点抑制剂来治疗卵巢癌，但迄今为止，支持这种观点的数据却很少。卵巢肿瘤细胞中的PD-1表达水平取决于肿瘤的恶性程度，且肿瘤恶性程度越高，PD-1表达水平越高。

“想想这些疫苗的制作方法，我们就认为一次疫苗就能生成T细胞，并且T细胞会攻击具有免疫抑制性的肿瘤，这种想法真的是太天真了”，Khleif博士说。

卵巢癌是一种免疫驱动肿瘤，但由于其肿瘤内部的免疫抑制环境，T细胞就被多种机制激活和俘获，导致T细胞无法产生适当的免疫应答。这些机制包括瘤内调节性T细胞积聚（阻断免疫应答）、肿瘤细胞生成IDO酶（激活受抑制的调节性T细胞）、PD-1与PD-L1结合抑制效应T细胞。

现在人们已经发现多个卵巢癌肿瘤相关抗原，并从中开发和测试了多个卵巢癌抗肿瘤疫苗。“这些疫苗大部分属于单一制剂，而不是联合制剂，要么以某个特定抗原，要么以合成的、裸DNA，RNA，细菌或病毒的形式出现；全细胞裂解液或抗个体独特型疫苗，患者直接接种上述形式的疫苗或者树突状细胞疫苗”， Khleif博士说。不幸的是，疫苗在卵巢癌治疗方面疗效有限。