映象健康

　　今天是春节小长假后的第一个工作日，对不少人来说，忧愁、焦虑、烦躁，也跟着“上岗”了。

　　这些负面情绪是怎么找上你的？

　　近日，国际著名期刊《自然》以同期两篇研究长文（Research Article）的形式，在线发表了浙江大学医学院和求是高等研究院胡海岚团队有关抑郁症的研究。其中一篇就提到，这些悲观情绪，来自大脑的反奖励中枢。如果这个悲观小团体高频刺激大脑神经元，就有可能引发抑郁症。

　　但目前针对精神疾病的大部分用药，往往需要较长的时间才能起效。胡海岚团队还在论文中首次阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神经机制，并为研发出既能够普遍、快速奏效，又没有副作用的抑郁症阻断药物，奠定了基础。

　　大脑里藏着一把“机关枪”

　　还记得电影《头脑特工队》吗？在每个人的大脑里，有5个小人，分别代表五种情绪，由它们来调节大脑作出反应。

　　而在现实中，每个人的大脑里，有一个叫缰核神经元的东西，位于大脑后侧。

　　它就是大脑的反奖励中枢——总是看衰人生，是个悲观主义的小团体，就像5个小人里的那个“不高兴”。这个小团体里的主要战斗成员，是我们很熟悉的“忧愁”、“愤怒”和“厌恶”，还有“紧张”、“焦虑”等助攻成员。

　　它们轮流操控缰核神经元的操作台，抑制下游的奖赏中心释放快乐激素，彼此进行着一场拉锯战。而它们用到的主要方法是：刺激神经元进行簇状放电。

　　胡海岚团队的第一篇论文，首次提到大脑外缰核的一种特殊的放电方式：簇状放电。这就是悲观小团体用以刺激神经元的主要方法——因为正常情况下，大脑神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但如果放电模式变成高频的簇状放电，抑郁症就会发生。

　　胡海岚团队养着一只超级抑郁的大鼠。它不像正常的老鼠，给它吃甜品都不能叫它开心；把它放到水里，它很快会放弃求生，咕咚沉下去一了百了。

　　而团队发现：超级抑郁大鼠的外侧缰核神经元，自发的簇状放电活动显著增高。原来“biu biu biu”散弹模式的放电，变成了“biubiubiubiubiu”的机关枪模式。

　　同时，胡海岚研究团队利用光遗传技术诱发外侧缰核的簇状放电。结果发现：原本不抑郁的动物，也瞬时表现出多种典型的抑郁行为。

　　所以，簇状放电与抑郁症有直接联系。

　　氯胺酮为什么能打赢抑郁

　　此次研究的另一个关键词，是一种药物，医学名“氯胺酮”——对，它就是K粉的主要成分。

　　大脑中的“机关枪”放电，与K粉有什么关系？

　　团队成员是这样解读的：

　　从前，人们把整个脑子看做是一大缸“水”，由各种比例的溶液调制而成。人出现负面情绪，是溶液的比例失调了，里面的快乐激素少了。基于这种认识，传统抑郁症药物的设计理念是，那就是把快乐的元素——多巴胺，还有能够让人一到春天就觉得会发生什么的五羟色胺等，滴到这缸“水”里。原理是：缺什么补什么。

　　但是这类传统的抗抑郁药物治疗，常常需要用药数周至数月才能开始改善情绪，而且只能治愈30%左右的抑郁症患者，剩余的70%患者被归为“难治型抑郁症患者”。

　　然而，“机关枪”害怕K粉。

　　胡海岚团队发现：外侧缰核的簇状放电，依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR。而K粉，作为NMDAR的阻断剂，能完全阻断外侧缰核神经元的簇状放电。

　　抑郁的大老鼠又要上线了：课题组将氯胺酮给药于抑郁大鼠的外侧缰核，能快速缓解大鼠的多种抑郁症状（包括它的“行为绝望”和“快感缺失”）。

　　近年来，氯胺酮作为新型抗抑郁药物，由于其快速的抗抑郁作用（在几小时内改善情绪），以及能够在很多（高于70%）“难治型抑郁症患者”中取得疗效，被誉为整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现。

　　打开“小木屋”的那把钥匙

　　两年前，也是这样的初春时节，华东师范大学政治系青年学者江绪林自缢身亡。

　　江教授生前患有抑郁症。后来他的同事、学者刘擎为他写了悼词，文章里有一个细节讲：

　　“人人的心中都有一个庭院，这个庭院是开放的，欢迎很多人来做客。但是庭院中还有一个小木屋，小木屋的门是紧锁的，那锁很难打开，有时是连环锁，有时甚至是死锁。庭院是我们出于社会规范而展现出的温暖与友善，那是假山假水，小木屋里关着的灵魂才是那个真正的胆怯的自己。”

　　从科学机制上看，当一个人的“小木屋”出现死锁时，正是簇状放电这把机关枪在大行肆虐，那么K粉就是那把有效的钥匙。

　　但问题是，这把“钥匙”在全世界大部分地区被划作是毒品。

　　所以胡海岚团队开始找别的钥匙。团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明：外侧缰核的簇状放电除了依赖NMDAR，还需要神经元膜电位的超极化和低电位敏感的T型钙通道（T-VSCCs）协同发挥作用。

　　令人惊喜的是：在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs，同样产生了快速的抗抑郁效果。这是另外一把钥匙！

　　在同时发表的另一篇《自然》论文中，胡海岚团队继续探索，发现了簇状放电在抑郁症中增加的秘密，揭示阻断星形胶质细胞中的Kir4.1钾离子通道也可能成为第三把钥匙。

　　将来，人们有望通过胡海岚团队的这项研究，研发出既能够普遍、快速奏效，又没有副作用的抑郁症阻断药物。

　　胡海岚也指出，“我们也必须理解， 药物研发是一个工程科学，和基础科学不同，它涉及到药物的安全性、副作用评估，化学基团的设计优化、大量临床数据的采集，这需要时间。 虽然药物的研发道路漫长，但是，我们已经看见了曙光，迈出了第一步。”(章咪佳)