映象健康

　　它竟能决定我们的生老病死

　　最新研究表明，免疫治疗对癌症患者有没有效，要看患者肠道细菌的脸色。传说中的粪球“君”这个高能“小宇宙”，真的这么神通广大吗？

　　本报记者 张佳星

　　2018年第一期《科学》杂志的封面文章让肠道菌群火了。文章表示：研究结果证明患者肠道菌群构成，与PD-1抑制剂免疫治疗(一种癌症治疗方法)的效果之间存在显著关联。也就是说，最近大热的免疫治疗对癌症患者有没有效果，要看患者体内粪球“君”的脸色。

　　其实，这不是肠道菌群第一次被证明拥有非凡的影响力，单就与免疫抑制相关的研究而言，《科学》杂志已经发表了5篇相关论文。而除了粪球“君”的老本行消化吸收外，它还会影响美容、癌症、抑郁症甚至性格的说法也不一而足。

　　传说中的粪球“君”拥有如此高能的“小宇宙”，是被利益相关方夸大了还是当之无愧的实力担当？

　　不起眼，它却是名门望族

　　“细菌来到地球35亿年，人类才到地球几百万年。细菌对人类的影响一定比现在我们理解的要多。”华大基因CEO尹烨认为，人类对粪球“君”的了解并不充分，不仅因为它在进化上的优势，还因为它的数量众多。

　　“肠道菌群中的细胞数量，是人体细胞的十倍之多，这是《自然》之前登载过的研究，”尹烨说，其总体的基因数量则能达到人体的百倍之多。

　　事实上，这样的复杂程度还远在无机生态环境(如土壤)下菌群的复杂程度之下。“肠道菌群在我们基因组的调控下，不能随意发展，因此多样性会受到寄主的限制，容纳的细菌总量是有上限的。”尹烨说。

　　清华大学生命科学学院教授杨茂君认为，这些微生物是人体的一部分，它们甚至能够驯化人的口味。“为什么北方人爱吃面食、南方人爱吃米，因为不同地域的人，在肠道里的菌群种类是不同的，善于分解消化的食物也不同，所以会给人在感受上的反馈，舒服了就爱吃了。”

　　登载在《科学》杂志上的5篇文章也显示，产生同样的增强疗效，其涉及的响应免疫治疗的具体菌种却并不相同。

　　不仅历史久远，而且分布广阔，肠道菌群可谓地球生物界少有的长盛不衰的望族，而它的名门身份，则体现在它的“吸金”能力。资料显示，2007年底，美国国立卫生研究院(NIH)宣布将投入1.15亿美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”，据说破解了3000种微生物全基因组，初步建立了人体共生微生物参考数据库。欧盟发起的人类肠道宏基因组计划，花了2200万欧元，确定了肠道微生物的330万个基因，提出了3种肠型的概念。

　　“彻底搞清楚机理是很困难的，因为太复杂了。涉及到不同菌群类别和数量、不同的代谢产物、活性甚至浓度高低。这样的研究将涉及目前无法想象的计算量级别。”杨茂君说。

　　你和它，相爱相杀

　　“所谓感染，是你的身体和菌群的谈判破裂了，”尹烨说，菌群和人体可视为组成一个生态系统，在相互的调节失败后，会引起感染。“例如，如果昼夜节律失调，细菌就会不好好工作，释放内毒素，使得肠道内膜发炎、通道性增加，内毒素入血，将引发人体的慢性炎症。”

　　而中国工程院院士刘德培曾在学术会议上也表示，衰老表现为低水平的炎症状态，慢性炎症和代谢紊乱密切关联，甚至可以诱发疾病。可见，由人体内菌群决定的炎症状态可以决定一个人的生老病死。

　　有观点认为，肠道和肠道菌群的配合，可能是人免疫力产生的源泉之一，肠道可能是免疫力的发动机之一。微生物和免疫系统的变化，促进胰岛素抵抗和慢性炎症等发生，代谢综合征、肥胖、糖尿病甚至癌症等问题可能就此出现。

　　既然人体的免疫力与肠道菌群不无关系，也在一定程度上揭示了用免疫治疗的方法治疗癌症，确实需要肠道菌群的配合。有推测认为，肠道微生物可能通过两种方式参与癌症发生：一是通过代谢产物或自身成分直接促进肿瘤发生;二是通过作用于免疫系统等，间接完成对肿瘤的刺激作用。

　　“我们在给客户做PD-1抑制剂药物时，就遇到过效果不稳定的情况，当时非常困惑，”冠科生物毛冠平博士说，负责人当时建议分析患者粪便中的微生物，再对治疗方案进行调整，“那时这方面的报道还没有这么火，我们觉得不可能和粪便微生物有关，但后来证实奏效，我们现在也在进行这方面的研究。”

　　粪球“君”的影响力还远不止这样，糖尿病、精神疾病甚至怀孕生孩子都要考虑它。

　　“肠道菌群最先是证明和代谢疾病如高血压、高血脂、糖尿病相关。”毛冠平认同，它肯定也和癌症、精神类疾病相关。

　　“有很多实例证明，糖尿病的前期，通过饮食、锻炼和肠道菌群的调节，可以使得相关症状逆转回来。”尹烨说，而中国人民解放军总医院等机构也正在进行自闭症治疗的研究，通过提高孩子胃肠道菌群的丰度和多样性，缓解孩子的自闭症。

　　“另外为什么孕妇要重视口腔溃疡，口腔溃疡的创面可能让厌氧菌从嘴里进去，会传播到子宫里，导致流产，这也是一篇顶级论文的内容。”尹烨说。

　　事实上，人体内没有菌群的地方少之又少，且它们之间是连通的。而且不同器官中的菌群通过循环系统、渗透作用互相“串门”，它们受人体内环境影响也会对人体产生作用，与你相爱相杀。

　　最便捷改善方法，靠“吃”

　　“刚刚有一个新闻，台湾有一个5岁的男童由于误食强碱，使得肠胃灼伤，最终患了艰难梭菌感染。”尹烨说，治疗方法是通过将他哥哥的新鲜粪便移植到他的肠道中去，进而改善了肠道菌群失调，重新恢复了正常。

　　可见，粪菌移植是针对急性损伤的最直接、最有效的治疗方案。而最便捷的改善体内肠道菌群的方法，是通过“吃”。肠道微生物的改善与再造可以通过这“两头”完成。

　　“吃到肚子里的药，也是先给它吃。”尹烨说，中医药里就恰恰有利用肠道菌群特性治疗疾病的。例如葛根芩连汤里的黄连，有效成分是盐酸小檗碱，能够定向诱导丁酸梭状芽孢杆菌，进而调节糖尿病，也是发表过论文证实了的。

　　提到与肠道菌群有关的“吃”，就不能不提2012年在《科学》杂志刊登自己减肥故事的赵立平教授。他通过改变饮食，并对自己的体重以及肠道中的菌群进行长时间监测，发现自己肠道中的一种抗炎细菌从完全检测不到，到总量提升为14.5%。而自己的体重减少了20公斤。

　　但是面对市场上出现的号称能够改善肠道菌群的益生元或益生菌，尹烨表示应该谨慎。“用吃的方法改变肠道菌群，最大的鬼门关是在胃，胃的酸度在消化时的pH值可达到1，很多微生物无法存活着到达肠道。”他说。

　　“未来，免疫治疗和微生物的跨学科研究会越来越多。”毛冠平表示，他所在的公司也正在布局相关科研力量，尝试研究一个针对癌症治疗的益生菌与免疫治疗的组合，从而达到更好的效果。